연구동향

HTS에서 임상시험까지 - Negative allosteric modulator of mGluR5 receptor

작성자
관리자
작성일
2016-08-30 09:57
조회
2646
mGluR5 receptor는 불안증, 통증, 우울증, 간질, 신경퇴화, 파킨스씨병, 코카인 중독, Fragile X syndrome 등과 관련이 있다. 이 수용체의 allosteric site에 작용하는 물질에 대한 연구로 강력하고 선택적인 물질들이 발견되었으나 용해도가 낮고 높은 지용성으로 인하여 약으로는 개발되지 못하였다. 자체 화합물들을 대상으로 HTS를 수행하였고 Hit들 중 특허성이 약한alkyne 유도체들을 제외한 결과 3-arylsulfonylquinoline 유도체가 선정되어 연구를 계속하였다. 350개의 유도체를 합성하여 시험한 결과 효능은 탁월하였으나 대사 안정성이 낮은 단점이 있었다. 경험에 의하여 4번 위치의 헤테로알킬을 아릴로 대체하여 대사안정성을 향상시킬 수 있었다. 이 결과를 바탕으로 새로운 library를 설계하여 다양한 치환기를 도입하였다. 164개의 화합물을 합성하여 실험한 결과 16개의 화합물이 미리 정한 효능과 약동력학적인 기준을 충족하였다. 이들 중 선정된 RGH-168로 쥐에 대해 경구투여로 실험한 결과 내성발현도 없는 것으로 판정되었다. 유럽과 미국에서 임상 1상 시험을 실시한 결과 용량의존적인 약동력학 결과를 보여 임상 2상을 진행할 계획이다.

“4-Aryl-3-arylsulfonyl-quinolines as negative allosteric modulators of metabotropic GluR5 receptors: From HTS hit to development candidate”

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2016, 26, 1249?1252.

http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.01.024